HER2突变肺癌新希望！勃林格殷格翰创新肿瘤疗法Zongertinib效果显著

• Beamion LUNG-1 Ib期研究达到了主要终点，研究数据显示，客观缓解率（ORR）为66.7%，这一结果由中央独立盲态审查（BICR）评估。[1]
• 在脑转移患者中也观察到初步疗效，颅内缓解率为33%，疾病控制率（DCR）达到74%。
• Zongertinib 整体耐受性良好，主要为轻度且可控的治疗相关不良事件（TRAE），因毒性导致的停药率较低，仅为3%。
• 截至数据截止时，仍有三分之二的患者在接受治疗。更为成熟的数据，包括无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR），将在今年晚些时候公布。

上海2024年9月10日 /美通社/ -- 今日，勃林格殷格翰公布Beamion LUNG-1试验Ib期队列1主要分析结果，评估Zongertinib（BI 1810631）在携带人表皮生长因子受体-2（HER2）突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）经治患者中的疗效。Zongertinib在队列1患者中展现出显著的客观缓解率（ORR），且整体耐受性良好。该结果在国际肺癌研究协会（IASLC）2024世界肺癌大会（WCLC）主席研讨会上公布，并纳入2024年WCLC官方报道。

截至2024年5月，共有132名患者接受了每日120 mg或240 mg的Zongertinib治疗（n=75/n=57）。在中央独立盲态审查（BICR）评估下，确证客观缓解率（ORR）为66.7%，97.5% CI (53.8–77.5), (p<0.0001)，队列1（120mg；n=75）的主要终点达成。根据研究者评估，所有剂量组中94%的患者观察到了不同程度的肿瘤缩小。试验设计包括剂量递增，以确定该患者群体中Zongertinib的最佳剂量。患者以1:1的比例随机分配至120mg（n=58）或240mg（n=55）组。在中期无效性分析后，选择了120mg作为在队列1中进一步评估的剂量，并额外招募了17名患者。在1:1随机分组的试验部分，接受Zongertinib每日120mg治疗的患者显示出72.4%的缓解率，接受每日240mg治疗的患者中缓解率为78.2%，且疾病控制率（DCR）分别为95%和100%。

Ib期队列1的数据还初步显示出Zongertinib对脑部病变的活性。根据独立中央盲态审查（BICR）和RANO-BM（神经肿瘤反应评价-脑转移）标准，在无症状脑转移的患者中，33%（120mg；n=27）和40%（240mg；n=25）的患者获得了确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）分别为74%和92%。中枢神经系统是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的转移部位，且与预后不良和生活质量下降密切相关。[2]在确诊时，约30%的HER2突变阳性的NSCLC患者存在脑转移。[3]

"这些新数据可能为未来HER2突变阳性的非小细胞肺癌患者的治疗带来积极的消息，"该试验的主要研究者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的John Heymach博士（MD, PhD）表示。"虽然这些突变较为罕见，但它们是部分非小细胞肺癌病例中的关键驱动因素，而现有的治疗选择极为有限。患有此类癌症的患者通常预后较差，约50%的患者对一线治疗有反应，只有约20%的患者对二线治疗产生反应。"[4], [5], [6], [7]

Zongertinib是一种正在开发中的口服HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前正在研究其在HER2突变阳性的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。Zongertinib的设计旨在避免影响野生型EGFR，从而减少相关毒性。一项全球性III期临床试验Beamion LUNG-2，正在评估Zongertinib相对于标准治疗作为晚期HER2突变阳性NSCLC患者一线治疗的效果，该试验目前正在招募患者。

勃林格殷格翰董事会成员、创新事业部负责人Paola Casarosa表示："Zongertinib的疗效和耐受性有潜力成为未来HER2突变肺肿瘤患者治疗前景中的一种。Zongertinib是我们在探索和开发新疗法中采用科学思维方法的完美典范。勃林格致力于为癌症患者提供突破性疗法，我们非常期待推进zongertinib的临床项目。"

Zongertinib 在120mg和240mg剂量下总体耐受性良好，未发生与治疗相关的死亡事件，且导致剂量减少的不良事件发生率（11%）和停药率为（3%）均较低。未观察到新的安全信号或与治疗相关的间质性肺疾病（ILD），3级或以上的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为17%（120mg）和19%（240mg）。最常见的治疗相关不良事件为1级或2级腹泻（分别为43%和11%）以及1级或2级皮疹（分别为19%和8%）。

试验数据仍在逐步成熟，截至数据截止时，仍有三分之二的缓解患者仍在继续接受治疗，无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DoR）的数据将在即将到来的会议上公布。

关于非小细胞肺癌（NSCLC）
肺癌的死亡率高于其他任何癌症类型，预计到2040年，全球肺癌的发病人数将增加到300多万例。[8]非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型。[9]通常情况下，患者确诊时已经是晚期，[10]且确诊后患者的5年生存期不足3/10。[11]晚期非小细胞肺癌会给患者的日常生活带来生理、心理和情绪方面的不利影响。晚期非小细胞肺癌患者对更多的治疗选择有很高的未满足需求。约4.7%的肺癌由HER2基因突变（或基因突变）引起。[12]HER2基因突变会导致过度表达和过度激活，进而导致细胞生成失控，抑制细胞死亡，促进肿瘤生长和扩散。[13]

关于Zongertinib
Zongertinib（BI 1810631）是一种在研的口服HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前正处于开发阶段，是一种HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在治疗药物。Zongertinib于2023年获得FDA快速通道资格认定，然后于2024年获得美国FDA和中国CDE的突破性疗法认定，用于治疗具有活化HER2突变且既往接受过全身治疗的晚期NSCLC成人患者。HER2是ErbB受体酪氨酸激酶家族的一员（类似化学信使的酶）。[14]

关于Beamion临床试验计划
Beamion LUNG-1（NCT04886804）：一项在晚期或转移性实体瘤且携带活化HER2突变的NSCLC患者中开展的开放性、I期剂量递增试验（包含剂量确认和扩展）。该研究分为2部分。第一部分招募罹患不同类型晚期癌症（HER2基因发生变化的实体瘤）且既往治疗无效的成年人。第二部分招募HER2基因发生特异性突变的非小细胞肺癌患者。Beamion LUNG-2是一项III期、开放性、随机、阳性对照研究，拟入组270例携带HER2酪氨酸激酶结构域突变的不可切除、局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者，以评价Zongertinib与标准治疗相比的效果。

关于勃林格殷格翰在肿瘤学领域
勃林格殷格翰的明确目标是通过践行有意义的科学进展，为癌症患者的生活带来变革，最终实现治愈各种癌症。勃林格殷格翰世世代代推动科学创新的承诺体现在公司稳健的癌细胞导向和免疫肿瘤学在研疗法的产品管线，以及相关疗法的巧妙组合。在肿瘤学领域，勃林格决心以一种孜孜不倦且广泛的方式，建立一个合作研究网络，以挖掘思维想法的多样化，这对于解决一些最具挑战性但可能最具影响力的癌症研究至关重要。简而言之，对于勃林格殷格翰，攻克癌症事关今天和未来世世代代的每一个人。

参考文献

[1] Ruiter G. et al. Phase Ib Analysis of Beamion LUNG-1: Zongertinib (BI 1810631) in Patients with HER2-Mutant NSCLC. presented at WCLC, San Diego, 7-10 September, 2024.

[2] Arrieta, O., Saavedra-Perez, D., Kuri, R. et al. Brain metastasis development and poor survival associated with carcinoembryonic antigen (CEA) level in advanced non-small cell lung cancer: a prospective analysis. BMC Cancer 9, 119 (2009). https://doi.org/10.1186/1471-2407-9-119.

[3] Offin M, et al. Cancer 2019;125(24):4380–87.

[4] Nützinger J, Lee JB, Low JL, et al. Lung Cancer. 2023;186:107385. doi:10.1016/j.lungcan.2023.107385

[5] Brazel D, Kroening G, Nagasaka M. BioDrugs. 2022;36(6):717-729.

[6] Jebbink M, de Langen AJ, Boelens MC, Monkhorst K, Smit EF. Cancer Treat Rev. 2020;86:101996. doi:10.1016/j.ctrv.2020.101996

[7] Passaro A, Peters S. N Engl J Med. 2022;386(3):286-289.

[8] International Agency for Research on Cancer – World Health Organization. Rates of trachea, bronchus and lung cancer. Available at: https://gco.iarc.fr/tomorrow/en (Accessed August 2024).

[9] Zappa C & Mousa Non-small cell lung cancer: current treatment and future advances, Transl Lung Cancer Res. 2016 Jun; 5(3): 288–300.

[10] Polanco D et al. Prognostic value of symptoms at lung cancer diagnosis: a three-year observational study. J Thorac Dis 2021;13:1485–1494

[11] National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER). https://seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html (Accessed: August 2024).

[12] Arcila, M. E. et al. Prevalence, clinicopathologic associations, and molecular spectrum of ERBB2 (HER2) tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas. Clin. cancer Res.  an Off. J. Am. Assoc.  Cancer Res. 18, 4910–4918 (2012).

[13] Galogre M, et al. A review of HER2 overexpression and somatic mutations in cancers, Critical Reviews in Oncology/Hematology, Volume 186, 2023, 103997

[14] Wilding, B et al. Cancer Discov. 2024. DOI 10.1158/2159-8290.CD-24-0306